Allmusic отметил, что Клейтон - "один из тех вокалистов, которые могли бы спеть "телефонную книгу", и результат звучал бы идеально и запоминающе". Наряду с Бадди Гаем, Коко Тейлор и Литтлом Милтоном, Клейтон был одной из самых важных фигур в чикагском блюзе в 1970-х и 1980-х годах.
Клейтон родился в Индианоле, штат Миссисипи, в семье из 11 братьев и сестер. В детстве он пел госпел в своей церкви. Лейбл Duplex Records выпустил его дебютный сингл "That's the Way Daddy Did" (1969). В 1971 году Клейтон переехал в Чикаго, штат Иллинойс, и регулярно выступал в местных клубах. Он был представлен продюсеру Эла Грина, Вилли Митчеллу, который подписал с Клейтоном контракт на звукозапись с Pawn, дочерним лейблом Hi Records. Митчелл спродюсировал вместе с Клейтоном несколько треков, включая "I Must Be Losin' You", "It's Time You Made Up Your Mind" и "Baby You're Ready", но ни один из них не попал в национальные чарты. Клейтон гастролировал по стране вместе с Грином, Джеймсом Брауном и Барри Уайтом, прежде чем основал свой собственный лейбл Sky Hero.
В 1980 году Клейтон выпустил сингл "Rock You" для лейбла Good Luck Record. Песня была написана и спродюсирована музыкальной командой Lu-Cor в составе Мориса Коммандера и Джерлайн Шелтон-Коммандер, а также С. Харриса.
Затем Клейтон присоединился к Compleat Records. Он выпустил пару синглов, прежде чем "Tell Me", спродюсированный General Crook, стал скромным хитом в 1984 году. За ним в американском R& B-чарте Billboard последовал "What a Way to Put It". Он вернулся в R& B-чарт в 1989 году, записанный на Polydor Records как Уилл Клейтон, с "Never Too Late" и "Tell Me" (версиями, отличающимися от его предыдущих песен), за которым последовал "I Wanna Be Where You Are", в записи которого он участвовал совместно с Одри Уилер, бывшей участницей конкурса "Мисс Черная Вселенная", которая также записывалась с Джеффом Лорбером и Омаром Чандлером и работала сессионной певицей. Клейтон также записал несколько альбомов на лейбле Ichiban Records. В 1992 году вышел совместный альбом-компиляция с Бобби Макклюром. (Bobby McClure & Willie Clayton, был выпущен лейблом Hi Records)
В 1993 году на лейбле Ace Records вышел альбом Let's Get Together, за которым последовали "Simply Beautiful" и "It's About Love" (1999). Его альбом 1998 года "Something to Talk About" занял 14-ю строчку в чарте лучших блюзовых альбомов Billboard. В течение следующих десяти лет Клейтон добивался аналогичных успехов в чартах. Something to Talk About включал его дуэт с Тайроном Дэвисом в песне "Mine All Mine" и его кавер-версии песен "Something to Talk About" и "Heart of the City". Клейтон основал еще один звукозаписывающий лейбл EndZone в конец 1990-х годов. В 2005 году он подписал контракт с лейблом Malaco Records.
Клейтон записал свою версию песни "I Can't Stand the Rain" на своем альбоме Soul & Blues 2008 года. My Tyme, вышедший в том же году, стал его третьим альбомом за пятилетний период, достигшим 83-й строчки в чарте лучших R&B альбомов Billboard. Он вернулся в чарты синглов в 2010 году, после более чем 20-летнего отсутствия, со своей записью "We Both Grown" в дуэте с Дэйвом Холлистером.
Альбом, I Am Rhythm & Blues, был выпущен в 2012 году.
01 Jelly 4:03 02 Your Love Is Like Cognac 4:04 03 (Party) Cut up and Get Loose 3:24 04 Kiss It Where It Hurts 3:52 05 Give Me Your Love 3:43 06 Act Like You Want Me 3:51 07 I Can't Let You Go 3:37 08 You're a Star 3:47 09 Old Fashion Love 3:47 10 Don't Miss a Good Thing 3:31 11 Tequila 3:36 12 Wiggle in the Middle Reloaded 4:32